Rett sendromuna X kromozomunda yer alan MECP2 genindeki mutasyonlar neden olur. Dişilerde iki X kromozomu bulunurken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu bulunur. Bu, bir kopyanın mutasyona uğraması durumunda dişilerin MECP2 geninin "yedek" bir kopyasına sahip olduğu anlamına gelir. Erkeklerde ise bu destek bulunmadığından MECP2 genindeki tek bir mutasyon Rett sendromuna yol açabilir.
Cinsiyet yanlılığına ek olarak, Rett sendromu aynı zamanda değişken ifade de gösterir; bu, semptomların şiddetinin aynı mutasyona sahip bireyler arasında bile büyük ölçüde değişebileceği anlamına gelir. Bu değişkenliğin genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden kaynaklandığı düşünülmektedir.