Otoimmün bir hastalığın ilk potansiyel raporlarından biri, Sjogren sendromundan muzdarip olduğu anlaşılan Naomi'nin İncil'deki hikayesi olabilir. Sjogren sendromu, ekzokrin bezlerini etkileyen, ağız kuruluğuna ve göz kuruluğuna neden olan kronik bir otoimmün bozukluktur. Ruth Kitabı'nda Naomi, Sjogren sendromunun potansiyel bir belirtisi olan "gözlerinin donuk olduğunu ve göremiyorum" (Ruth 1:14) diye yakınıyor. Cüzzamı tanımlayanlar da dahil olmak üzere diğer İncil referansları, potansiyel olarak otoimmün hastalıklara atıfta bulunabilir, ancak bu yorumlar tamamen spekülatiftir.
1555 yılında ünlü doktor Paracelsus, tarantula ısırığının neden olduğu düşünülen, hızlı kalp atışı, nefes darlığı ve istemsiz hareketlerle karakterize "tarantizm" adı verilen bir durumdan bahsetmişti. Bugün tarantizmin muhtemelen otoimmün bir durumla ilişkili psikojenik bir hastalık olduğuna inanılıyor.
18. ve 19. yüzyıllarda birçok tıp doktoru, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Graves hastalığı gibi otoimmün hastalıklara benzeyen semptomları olan bireylerin vakalarını bildirmiştir. Ancak bu durumların otoimmün hastalıklar olarak tanınması ve sınıflandırılması ancak 20. yüzyıla kadar mümkün olmuştur.
Otoimmünite tarihindeki en önemli isimlerden biri, 1900 yılında "korku ototoksikusu" teorisini öne süren Rus immünolog Ilya Mechnikov'du. Bu teori, bağışıklık sisteminin normalde yabancı istilacıları tanıdığını ve onlara saldırdığını, ancak belirli koşullar altında, otoimmünitenin mümkün olduğunu öne sürüyordu. yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırarak otoimmün hastalığa yol açar.
1956'da "otoimmünite" terimi İngiliz immünolog Ernest Witebsky tarafından icat edildi. Witebsky, otoimmüniteyi "bir organizmanın kendi dokularına karşı zararlı antikorlar üretme durumu" olarak tanımladı. Bu tanım, otoimmün hastalıklar kavramının ayrı bir hastalık grubu olarak sağlamlaştırılmasına yardımcı oldu.
O günden bu yana geçen yıllarda, otoimmünite konusundaki araştırmalar dramatik bir şekilde genişledi ve bu durum çok sayıda otoimmün hastalığın tanımlanmasına ve bunların yönetilmesi ve tedavi edilmesine yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açtı.