PKU, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır; bu, bir çocuğun etkilenmesi için her iki ebeveynin de mutasyona uğramış geni taşıması gerektiği anlamına gelir. Her iki ebeveyn de taşıyıcı ise, her çocuğun PKU'ya sahip olma ihtimali %25'tir.
PKU, etkilenen bir kişiyle temas yoluyla yayılmaz. Doğumdan itibaren mevcut olan genetik bir hastalıktır.