Sıtma, enfekte dişi Anofel sivrisineklerinin ısırmasıyla bulaşan parazitik bir enfeksiyondur. Parazit Plasmodium falciparum kan dolaşımına giriyor ve kırmızı kan hücrelerini enfekte ediyor. Orak hücre özelliğine sahip bireylerde kırmızı kan hücrelerinin anormal şekli, sıtma parazitinin bu bireyleri işgal etmesini ve üremesini zorlaştırır. Sonuç olarak orak hücre taşıyıcısı olan bireylerin ciddi sıtmaya yakalanma olasılığı daha düşük ve hayatta kalma olasılıkları daha yüksektir.
Orak hücre özelliğinin heterozigot avantajı, sıtmanın oldukça yaygın olduğu ve sıtma paraziti türünün özellikle öldürücü olduğu bölgelerde özellikle belirgindir. Bu bölgelerde, orak hücre özelliğine sahip bireylerin, bu özelliği taşımayan bireylere kıyasla sıtmadan ölüm riski önemli ölçüde azalmış olabilir.
Orak hücre özelliğinin heterozigot avantajı, doğal seçilimin bir popülasyon üzerinde nasıl etki edebileceğinin bir örneğidir. Bu durumda seçici baskı, ölümcül bir hastalık olan sıtmanın varlığıdır. Orak hücre özelliğini taşıyan bireylerin bu ortamda hayatta kalma ve üreme şansı daha yüksektir ve bunun sonucunda popülasyonda orak hücre geninin sıklığı zamanla artar.