Mayoz sırasında bir hücredeki kromozomlar kopyalanır ve daha sonra iki yeni hücreye ayrılır. Çoğu durumda, her yeni hücre, her kromozomun bir kopyasını alır. Ancak bazı durumlarda mayoz sırasında ayrılmama adı verilen bir hata meydana gelebilir. Bu, bir kromozomun her iki kopyasının da aynı yeni hücrede yer almasıdır.
Eğer bu durum 21. kromozomda meydana gelirse, ortaya çıkan yumurta veya spermde bu kromozomun fazladan bir kopyası olacaktır. Fazladan 21. kromozom kopyasına sahip bir yumurta, normal sayıda kromozoma sahip bir sperm tarafından döllendiğinde ortaya çıkan embriyoda Down Sendromu olur.
Down Sendromu translokasyondan da kaynaklanabilir. Bu, bir kromozomun bir parçasının kopup başka bir kromozoma bağlanmasıdır. Eğer bu durum 21. kromozomda meydana gelirse, vücudun bazı hücrelerinde bu kromozomun fazladan bir kopyasının oluşmasına neden olabilir. Bu Down Sendromuna yol açabilir.
Down Sendromu zihinsel engelliliğin en yaygın genetik nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri'nde doğan yaklaşık 700 bebekten 1'ini etkilemektedir.