Üreme hücrelerinin (yumurta ve sperm) oluşma süreci olan mayoz sırasında kromozomal hatalar meydana gelebilir ve bu da kromozomların eşit olmayan bir dağılımına yol açabilir. Bu, fazladan bir kromozoma sahip gametlerin (yumurta veya sperm) oluşmasıyla sonuçlanabilir.
Eğer 21. kromozomun fazladan bir kopyasına sahip bir yumurta veya sperm döllenmeye katılırsa, ortaya çıkan embriyoda bu kromozomun fazladan bir kopyası olur ve bu da Down sendromuna neden olur.
Down sendromlu bir çocuğa sahip olma şansı ileri anne yaşı, genetik yatkınlıklar ve bazı tıbbi durumlar gibi çeşitli faktörlerden etkilenir, ancak bu belirli bir cinsiyete özgü değildir. Hem kız hem de erkek çocuklar Down sendromlu doğma riskiyle eşit derecede risk altındadır.