Eritroblastosis fetalisin en sık nedeni Rh uygunsuzluğudur. Rh uyuşmazlığı annenin Rh negatif, bebeğin ise Rh pozitif olması durumunda ortaya çıkar. Rh faktörü, kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir proteindir. Anne Rh negatifse kırmızı kan hücrelerinde Rh faktörü yoktur. Bebek Rh pozitifse, Rh faktörünü babadan almıştır.
Hamilelik sırasında annenin bağışıklık sistemi bebeğin Rh pozitif kırmızı kan hücrelerini yabancı olarak tanıyabilir ve onlara saldırabilir. Bu, bebeğin kırmızı kan hücrelerinin yok olmasına yol açarak anemi, sarılık ve diğer ciddi sağlık sorunlarına neden olabilir.
Eritroblastosis fetalis, ABO uyumsuzluğu gibi diğer kan grubu uyumsuzluklarından da kaynaklanabilir. Ancak en sık görülen neden Rh uygunsuzluğudur.
Eritroblastosis fetalis, Rh negatif annelere RhoGAM adı verilen bir aşı verilerek önlenebilir. RhoGAM, annenin bağışıklık sisteminin bebeğin Rh-pozitif kırmızı kan hücrelerine saldırmasını önleyen bir antikordur. RhoGAM genellikle hamilelik sırasında ve doğumdan sonra verilir.