Bir hastalık allelini miras alan bir bireyin hastalığa yakalanmamasının birkaç nedeni vardır:
- Eksik penetrasyon: Bu, hastalığa neden olan bir aleli miras alan tüm bireylerin aslında hastalığı geliştirmediği olguyu ifade eder. Bir genin penetrasyonu, ilgili fenotipi (yani hastalığı) sergileyen spesifik bir genetik varyanta sahip bireylerin oranını ifade eder. Eksik penetrasyon, penetrasyonun %100'den az olması durumunda meydana gelir. Bu, hastalık alelini miras alan bazı bireylerin hastalığı ifade etmediği anlamına gelir. Örneğin, bazı bireyler BRCA1 geninde meme kanseri riskini önemli ölçüde artıran bir mutasyonu kalıtsal olarak alabilirler, ancak bu mutasyona sahip olan bireylerin hepsinde meme kanseri gelişmeyecektir.
- Değişken anlatım: Spesifik bir genetik varyant nedeniyle hastalık geliştiren bireyler arasında bile hastalığın şiddeti ve ortaya çıkışı büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Bu olguya değişken anlatım denir. Bir genin ekspresyonu, belirli bir genotiple ilişkili fenotipik etkilerin aralığını ifade eder. Örneğin, orak hücre hastalığı olan bazı bireylerde hafif semptomlar görülebilirken, bazılarında ciddi ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilir.
- Genetik heterojenlik: Birçok hastalığın birden fazla genetik nedeni vardır; bu, farklı genetik varyasyonların veya varyasyon kombinasyonlarının aynı hastalığa yol açabileceği anlamına gelir. Buna genetik heterojenite denir. Örneğin kistik fibroz, CFTR geni de dahil olmak üzere farklı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. CFTR geninde mutasyon olan bireylerin hepsinde kistik fibroz gelişmez ve hastalığın şiddeti de spesifik mutasyona bağlı olarak büyük ölçüde değişebilir.
- Çevresel faktörler: Genetik faktörlerin yanı sıra çevresel faktörler de hastalığın gelişiminde rol oynayabilir. Örneğin belirli toksinlere veya patojenlere maruz kalmak, kanser veya bulaşıcı hastalıklar gibi bazı hastalıkların gelişme riskini artırabilir.