Raffaello'nun ölüm nedeni bilinmiyor ancak genel olarak ateşten öldüğüne inanılıyor. Vatikan'da yoğun bir çalışma gününün ardından 1520'de hastalandı. 6 Nisan 1520'de 37 yaşında öldü. Bazıları onun yorgunluktan öldüğüne inanıyor, bazıları ise zehirlenmiş olabileceğine inanıyor. Her iki teoriyi de destekleyecek kesin bir kanıt yoktur.