Bağışıklık eksikliği :Amerika'daki yerli halk, Avrupalı sömürgecilerin getirdiği hastalıkların çoğuna daha önce maruz kalmamıştı. Bu bağışıklık eksikliği onları çiçek hastalığı, kızamık, grip ve tifüs gibi hastalıklara karşı oldukça duyarlı hale getirdi. Bu hastalıklar hızla yayıldı ve sıklıkla yüksek ölüm oranlarına neden oldu.
Nüfus yoğunluğu :Amerika'nın yerli popülasyonları genellikle birbirine sıkı sıkıya bağlı topluluklar halinde yoğunlaşmıştı ve bu da bulaşıcı hastalıkların hızla yayılmasını kolaylaştırdı. Sanitasyon ve tıbbi bilgi eksikliği, salgınların ciddiyetine daha da katkıda bulundu.
Toplumun bozulması :Avrupalıların gelişi sadece hastalıkları değil, aynı zamanda yerli yaşam tarzında da bozulmayı beraberinde getirdi. Savaşlar, yerinden edilmeler ve geleneksel sosyal yapıların çöküşü yerli halkların kırılganlıklarını artırdı.
Biyolojik faktörler :Bazı araştırmacılar yerli popülasyonların Avrupalılarla karşılaştırıldığında farklı bağışıklık sistemi yanıtlarına sahip olabileceğini öne sürüyor. Bu, bazı hastalıklara karşı duyarlılıklarının artmasına katkıda bulunmuş olabilir.
Tıbbi bilgi eksikliği :Yerli halklar, Avrupa hastalıklarını etkili bir şekilde tedavi edecek tıbbi bilgi ve kaynaklardan yoksundu. Bu, etkili aşıların ve antibiyotiklerin yokluğuyla birleştiğinde, bu hastalıkların etkisini daha da ağırlaştırdı.
Bu faktörlerin bir sonucu olarak, Avrupa'daki hastalıklar Amerika'nın yerli halkları üzerinde yıkıcı bir etki yarattı, yaygın ölümlere yol açtı ve nüfuslarının azalmasına önemli ölçüde katkıda bulundu.