Kemiğin yeniden şekillenmesindeki anormalliğin kesin nedeni bilinmemektedir, ancak bunun genetik ve çevresel faktörlerin birleşimiyle ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Bazı insanlar hastalığa genetik yatkınlığa sahip olabilirken viral enfeksiyonlar gibi bazı çevresel faktörler de hastalığın tetiklenmesinde rol oynayabilir.
Araştırmacılar, Paget hastalığıyla yaygın olarak ilişkilendirilen çeşitli genetik mutasyonlar belirlediler. Bu mutasyonlar kemik hücresi fonksiyonunun ve kemik metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan genleri etkiler. Ancak bu mutasyonların tek başına kişide Paget hastalığının gelişip gelişmeyeceğini belirlemediğini belirtmek önemlidir. Hastalığın ortaya çıkması için çevresel tetikleyiciler gibi diğer faktörler de gerekli olabilir.
Özetle, Paget kemik hastalığının nedeni karmaşıktır ve hem genetik hem de çevresel faktörleri içermektedir. Genetik mutasyonlar hastalığa yakalanma riskini artırabilirken, diğer faktörlerin de hastalığın gelişmesinde ve ilerlemesinde rol oynadığına inanılıyor.