Sığır çiçeğine karşı aşılanmış bir kişi daha sonra çiçek hastalığı virüsüne maruz kaldığında, bağışıklık sistemi çiçek hastalığı virüsündeki benzer antijenleri hızla tanıyabilir. Sığır çiçeğine karşı üretilen antikorlar çiçek hastalığı virüsüne bağlanarak onun enfektivitesini nötralize edebilir ve enfeksiyon oluşturmasını önleyebilir. Bu çapraz koruma, inek çiçeği aşısının çiçek hastalığını önlemedeki etkinliğinin temelini oluşturur.
İngiliz doktor Edward Jenner, ellerde yaralara neden olan hafif bir hastalık olan sığır çiçeği hastalığına maruz kalan sütçü kızların çiçek hastalığına karşı bağışık olduklarını gözlemledi. Sığır çiçeği hastalığına maruz kalmanın çiçek hastalığına karşı koruduğu hipotezini öne sürdü ve 1796'da bir deney yaparak kasıtlı olarak genç bir çocuğa sığır çiçeği bulaştırdı ve daha sonra onu çiçek hastalığına maruz bıraktı. Çocukta çiçek hastalığı gelişmedi, bu da inek çiçeği aşısının çiçeğe karşı bağışıklık sağlayabileceğini gösteriyor.
Bu keşif, yaygın olarak kullanılan ve çiçek hastalığını dünyadan yok etmede başarılı olan çiçek aşısının geliştirilmesine yol açtı. Çiçek hastalığının ortadan kaldırılması, halk sağlığı tarihindeki en büyük başarılardan biri olarak kabul edilmektedir.