Sigara içmek mesane kanserinin önde gelen nedenidir. Sigara dumanındaki kimyasallar mesaneyi kaplayan hücrelere zarar vererek bunların kansere dönüşme olasılığını artırır. Sigara dumanı ayrıca kanserojen olduğu bilinen arsenik içerir. Sigara içen kişilerin mesane kanserine yakalanma olasılığı sigara içmeyen kişilere göre dört kat daha fazladır. Mesane kanseri riski, günde içilen sigara sayısı ve kişinin sigara içtiği yıl sayısı arttıkça artar. Sigarayı bırakmak, uzun yıllar sigara içmiş kişilerde bile mesane kanseri riskini azaltabilir.