İspanyol gribi virüsü spesifik olarak, akciğerlerin düzgün bir şekilde genişlemesine ve büzülmesine yardımcı olan bir madde olan yüzey aktif maddenin üretilmesi için önemli olan tip II pnömositleri hedef alır. Bu pnömositlerin enfeksiyonu ve yok edilmesi, normal oksijen ve karbondioksit değişimini bozarak solunum sıkıntısına ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açar.
İspanyol gribi virüsü, solunum hücrelerinin yanı sıra, daha az düzeyde de olsa diğer organ sistemlerini de etkileyebilir. Bazı vakalarda virüsün sistemik tutuluma yol açarak kalp, böbrekler ve beyin gibi organlarda hasara yol açtığı görüldü.