Zamanla çiçek hastalığı ticaret, seyahat ve askeri çatışmalar yoluyla tüm dünyaya yayıldı. Çiçek hastalığı salgınları, antik Çin, Yunanistan ve Roma da dahil olmak üzere çok sayıda tarihi kayıtta belgelenmiştir. Hastalığın tarih boyunca popülasyonlar üzerinde önemli bir etkisi oldu; çoğu zaman toplulukların büyük bir kısmı yok oldu ve hayatta kalanlarda ciddi yara izleri ve sakatlıklar kaldı.
Avrupa'nın Amerika kıtasını kolonileştirmesi sırasında çiçek hastalığı, Batı Yarımküre'deki, hastalığa karşı önceden bağışıklığı olmayan Yerli nüfusa tanıtıldı. Çiçek hastalığı salgınları Yerli topluluklar arasında feci bir yıkıma neden oldu ve Kızılderili kabilelerinin yaşadığı nüfus azalmasına ve sosyal bozulmaya katkıda bulundu.
18. yüzyılda çiçek hastalığı, yüksek ölüm oranı ve askeri ve ekonomik faaliyetlerde yarattığı aksama nedeniyle Avrupa ülkeleri için büyük bir endişe kaynağı haline geldi. Çiçek hastalığı aşısı ve aşısının geliştirilmesiyle sonuçlanan önleme ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için çaba sarf edildi. Çiçek hastalığı aşısı, bağışıklık oluşturmak için bireyleri kontrollü bir şekilde çiçek hastalığı virüsüne kasıtlı olarak maruz bırakmayı içeriyordu, ancak bu uygulama riskler taşıyordu ve komplikasyonlara yol açabiliyordu.
18. yüzyılın sonlarında Edward Jenner tarafından tanıtılan çiçek aşısının yaygın olarak benimsenmesi, hastalıkla mücadelede devrim yarattı. Çiçek aşısı, çiçek hastalığını önlemenin güvenli ve etkili bir yolu olduğunu kanıtladı ve hastalığın dünya çapında yavaş yavaş azalmasına yol açtı. 20. yüzyıla gelindiğinde çiçek hastalığı, başarılı aşılama kampanyaları ve uluslararası işbirliği sayesinde büyük ölçüde ortadan kaldırılmıştı.
Bilinen son doğal olarak meydana gelen çiçek hastalığı vakası 1977'de Somali'de rapor edilmiştir. Bununla birlikte, çiçek hastalığının biyolojik silah olarak potansiyel kullanımına ilişkin endişeler, daha fazla araştırmaya ve gelişmiş çiçek hastalığı aşılarının ve müdahale stratejilerinin geliştirilmesine yol açmıştır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) 1980 yılında çiçek hastalığının tamamen ortadan kaldırıldığını resmen ilan etti ve bu, onu aşılama çabalarıyla tamamen ortadan kaldırılan ilk ve şimdiye kadar tek insan hastalığı haline getirdi.