Çoğu kanserin, yumurta ve sperm hücreleri dışındaki hücrelerde meydana gelen mutasyonlar olan somatik mutasyonlardan kaynaklandığı düşünülmektedir. Somatik mutasyonlara güneşten gelen ultraviyole radyasyon veya bazı kimyasallar gibi çevresel faktörlere maruz kalma neden olabilir. DNA replikasyonundaki hatalar nedeniyle kendiliğinden de ortaya çıkabilirler.
Kansere yol açan genetik mutasyonlar tipik olarak hücre büyümesini ve bölünmesini kontrol eden genleri etkiler. Bu genlere onkogenler ve tümör baskılayıcı genler adı verilmektedir.
Onkogenler normalde hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik etmede rol oynar. Mutasyona uğradıklarında yapısal olarak aktif hale gelebilirler, bu da sürekli olarak açık oldukları anlamına gelir ve kontrolsüz hücre büyümesine yol açar.
Tümör baskılayıcı genler ise normalde hücre büyümesini ve bölünmesini yavaşlatmaya ve hasarlı DNA'yı onarmaya hizmet eder. Mutasyona uğradıklarında bu işlevleri yerine getirme yeteneklerini kaybedebilirler, bu da hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine neden olabilir.
Nadir durumlarda, bazı kanserler sperm veya yumurta hücrelerinde meydana gelen mutasyonlar olan germ hattı mutasyonlarından kaynaklanır. Bu mutasyonlar kalıtsaldır ve gelişimin en erken aşamalarında hücrelerde bulunur.