Bunun nedeni, rhesus faktörünün kırmızı kan hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir antijen olmasıdır.
Rh pozitif bireylerde rhesus antijeni mevcuttur, rhesus negatif bireylerde ise yoktur.
HDN'de, yabancı antijenlere karşı antikorlar üreten annenin bağışıklık sistemi, bebeğin kırmızı kan hücrelerindeki rhesus antijenini yabancı olarak tanır ve ona saldırarak bebeğin kırmızı kan hücrelerinin yok olmasına yol açar. Bu, bebekte anemi, sarılık ve diğer komplikasyonlara neden olabilir.
Bir rhesus pozitif anne durumunda, bağışıklık sistemi rhesus antijenine karşı antikor üretmez çünkü kendisi de rhesus pozitiftir, yani kırmızı kan hücreleri de rhesus antijenini taşır. Bu nedenle bağışıklık sistemi bebeğin rhesus antijenini yabancı olarak tanımaz ve ona saldırmaz, HDN gelişimini engeller.