Ensefalitin tarihi çok eskilere dayanmaktadır. Hipokrat (MÖ 460-377) ve Galen'in (MS 129-216) yazılarında ensefalit benzeri hastalıkların tanımları bulunmaktadır. Ancak ensefalitin ayrı bir klinik antite olarak tanınması 19. yüzyıla kadar mümkün değildi. İlk büyük ensefalit salgını, 1918'de İspanyol gribi salgını sırasında Amerika Birleşik Devletleri'nde meydana geldi. Bu salgına grip virüsü neden oldu ve 500.000'den fazla insanın ölümüyle sonuçlandı. Takip eden yıllarda dünya çapında başka ensefalit salgınları rapor edildi ve ensefalitin çeşitli virüsler, bakteriler ve diğer bulaşıcı ajanlardan kaynaklanabileceği açıkça ortaya çıktı.